陈宜张院士: 究脑穷源探细胞(上)- 浙大校友网
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主题:陈宜张院士: 究脑穷源探细胞(上)

作者:熊家钰



 

        陈宜张, 1927年10月23日出生于浙江慈溪,1952年浙江大学医学院毕业,1953年参军、入党,著名神经生理学家,第二军医大学神经科学研究所所长,1995年入选中国科学院院士。曾兼任浙大医学院院长,中国生理学会、中国神经科学学会副理事长,《中国生理学报》副主编,创办《中国神经科学杂志》,任常务主编。早期,他作狗烧伤后输液的实验研究,对当时临床通用的输液公式有一定修改性作用。长期以来,他进行包括条件反射、外周神经、树突、下丘脑、中脑、应激和整体性的脑功能研究,在理论和实践上,推动了神经科学的发展;他创建了糖皮质激素膜受体假说,挑战传统的甾体激素基因组机制学说,丰富了内分泌学领域激素理论,被国际权威教科书和文献广泛引用。近10多年来他所倡导的细胞内单分子研究及精确细胞生物学,其影响可谓深广。他长期执教,深受学生爱戴,培养博士生23名、 硕士生16名。1996年被解放军总后勤部授予“科学技术一代名师”称号。


  科研:结合部队实际,做下丘脑与应激

       1958年,上海的医院在抢救大面积烧伤病员时,都感到按权威、传统Evans公式计算, 应用的输液量太大。确立正确输液原则,成为临床的迫切期盼。上海第二军医大学青年教师陈宜张带领研究小组,对烧伤面积40%左右的清醒动物,输入不同量的晶体液或胶体(右旋糖酐)液,做细致周到的实验,说明了输液量与动物体重、烧伤面积的关系,纠正了传统公式的偏差,在国际烧伤休克研究领域具有新意。
        陈宜张对神经系统研究很有兴趣。但他又深知,科研一定要与自己的工作实际相结合,烧伤输液研究给了他很好启发。1985年,他选择《下丘脑与应激》课题,是本人爱好与军队实际的结合。此外,还受老师和夫人的鼓励。他曾于1962至1963年在中科院生理所张香桐院士处进修了7个月。张院士是国际神经元树突生理功能研究的先驱,他引导陈宜张把毕生精力倾注于神经科学、第二军医大生理系主任朱鹤年教授是下丘脑研究专家,前辈们对专业的专注和病理生理学家、他的夫人徐仁宝教授对他的帮助、指导和支持,都对他选择《下丘脑与应激》课题起了关键性作用。
          “人体应激反应”在军队训练中常见,在战争中更是必然要发生的事情。应激反应的强弱,可由肾上腺髓质分泌的肾上腺素和肾上腺皮质分泌的糖皮质激素这两个指标来反映。当时,徐仁宝用生物化学、细抱生物学方法研究糖皮质激素(GC)受体,已有6年多的丰富经验。陈宜张向夫人请教受体理论,商讨和制定研究方案,散步时讨论更是常事。当时,国际上的下丘脑与应激研究处于兴盛时期,匈牙利学者用特制的下丘脑刀切割脑的方法,得出乙醚引起的应激反应通过下丘脑室旁核的结论。陈宜张考虑,损伤性应激是否也通过室旁核?这需要验证。他领导课题组学习测定血浆皮质酮方法,改进下丘脑刀,做损毁室旁核的技术探索。为尽可能结合军队实际,模仿损伤性应激条件,他们将大鼠股骨折断,观察折断前、后GC的变化和室旁核损坏后对应激有何影响。研究结果表明:室旁核是损伤性应激发生所必需;他们又用电生理方法研究,得出损伤性冲动所引起的兴奋在中枢的通路可能是经中央灰质到达室旁核,而外周神经中的Aδ和C类纤维起主要作用,下丘脑以上的高级中枢,也与损伤性应激有关。据此,他们阐明了在损伤性应激反应中,损伤性传入冲动如何激活下丘脑室旁核神经元,从而引起一系列应激反应的较完整机理。
        在损伤性应激研究的基础上,他们又提出并研究了心理性应激反应的脑内机制。

        挑战:糖皮质激素膜受体假说饮誉国际

        陈宜张喜欢"打破砂锅问到底",追问事物真相,应激中糖皮质激素研究,又把陈宜张的注意力引导到另一理论深度,即糖皮质激素是如何发挥其作用的。
        80年代初期,陈宜张在审视国外科研资料时,发现两份报道中的实验结果与传统学说相矛盾,从而开展了糖皮质激素如何作用于细胞膜的机制研究,提出了创新假说,在国际内分泌学和生理学界产生了延续至今的深刻影响,成为他科学生涯中对科学发展的主要贡献。
    1967年,《自然》杂志报道,用微电泳方法对动物脑给予甾体激素后,经过100至200毫秒的短暂潜伏期,神经元放电频率就会发生增或减的变化;另一篇报道,做整体动物实验时,血液中GC浓度升高,仅经过5分钟潜伏期,即可对脑下垂体的分泌活动有反馈抑制。陈宜张自问:按传统理论,甾体激素作用要通过基因组,难道放电反应发生能如此快吗?难道短潜伏期的反馈抑制会来得那么快?这两种现象,都很难用传统的甾体激素作用的基因组机制解释。当时徐仁宝正在研究GC的核受体,便向她求教,并大胆提出假设,认为甾体激素还有另-个作用,这个作用来得快,不通过细胞核的基因组,可能是通过细胞膜上的GC膜受体(mGR)。他提出的完整说法是"糖皮质激素作用于神经元的快速、非基因组机制或膜受体假说",其三个特征是:一,快速的;二,非基因组的;三,激素很可能作用于细胞质膜,而不是细胞核。这三个特征是对传统的甾体激素基因组机制或核受体学说的挑战,是离经叛道和标新立异的。如mGR确实存在,则甾体激素将可能是一类新调质; 而从内分泌学讲,将是对甾体激素作用的传统学说的重要补充。
       科学实验是检验科学假说的唯一标准。陈宜张首先用电生理学方法研究、论证神经元质膜上是否存在mGR。在学习、掌握离体神经元细胞内记录技术后,他接受研究生的建议.应用与牛血清蛋白(BSA)共价结合的GC,使之作用于神经元,结果GC - BSA引起了与GC同样的效果。由于结合了BSA的GC在短时间内是不会进入细胞内而只能在细胞膜上发生作用,这就说明GC引起的神经元快速电生理反应,是通过作用于神经元质膜的外表面来实现的。实验的相关结果,发表在1989年的《内分泌学》杂志上。这是国际上第一次用实验方法证明GC的快速作用是在细胞膜外侧面发生的,这篇论文也是陈宜张关于GC非基因组机制研究的第一篇重要原始论著。接着,陈宜张运用生物化学手段阐明推定的mCR结合特性,他们制备了突触质膜(SPM)标木,其乳酸脱氢酶( LDH)活性为零,表示没有任何胞液成分的污染,保证了测定的GC结合位点代表膜上的GR,即mGR。利用SPM标本,他们研究了mCR的系列理化特性,据之判断mGR与经典的GR有较大差异。mGR的存在也从形态学上获得了重要证据。运用胶体金免疫电镜技术,获得了存在于SPM标本神经元膜表面上的清晰的金颗粒电镜照片,这种颗粒出现在突触前膜及突触后膜的突触外区,这种分布符合mGR起作用的特点,即它可以接受来自血循环的激素而不仅仅是突触前末梢分泌的物质。至此,陈宜张的研究工作,已经触摸到或十分接近mGR。除此以外,他们还深入研究了mGR激活以后的一系列细胞内信号传导事件,并提出了相应的新假设。

        他的多篇论文被同外文献广泛、持续引用;他的假说在国际学界引起强烈关注。国际最经典的内分泌学大教科书Williams Textbook of Endocrinology第八版和第九版连续引用陈宜张研究成果,说明这本权威教科书接受糖皮质激素膜受体假说,并提醒人们:甾体激素除了基因组作用以外,还有非基因组作用。加拿大神经内分泌学家Brown教授在1994年编著的《神经内分泌导论》中,引用陈宜张实验室的图和结论,在全书占了较多篇幅。1997年,在俄罗斯圣彼得堡召开的第33届同际生理学大会.专门指定陈宜张和美国的Moss教授作为两主席,主持了"甾体激素的快速、非基因组作用"的专题讨论会。此前,第4届国际神经垂体学术讨论会、第3届国际神经内分泌大会,都盛邀陈宜张作此问题的专题报告。芬兰De.Kloet教授称赞陈氏假说是"甾体激素对中枢神经系统作用的重大贡献"。美国Conn教授约请陈宜张为其主编的《神经科学方法》第11卷撰写专题文章。


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作者在 2016-11-27 20:28:40 做了修改
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